手性知识

手性化合物的合成和分离方法

日期:2016/7/15 16:42:06 人气:1678

手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物,原料丰富,价廉易得,生产过程简单,产品的纯度一般都较高,因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加,其大大激发了不对称有机合成的发展,使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品。

1.非生物法

1)不对称合成法制备手性化合物

60年代后期出现的手性配体过渡金属络合物催化的不对称合成,明显优于化学计量不对称合成。它仅用少量手性催化剂即可将大量前手性底物对映体选择性地转化为手性产物。经过20多年研究已发展成最经济有效地合成手性物质的一种方法。1973Monsanto公司用不对称催化生产L-多巴胺,开创了手性催化工业应用的新纪元。

(2) 手性源合成

以价廉易得的天然手性物为原料,经构型保留、构型转化或手性转换等反应,可以方便地合成新的手性化合物。氨基酸、羟基酸、萜烯、糖类、生物碱等天然产物来源丰富,光学纯度高,是最常用的手性源,不但在合成应用中颇具吸引力,并可衍生出许多手性试剂和配体。同时,有机合成的发展也为手性合成提供了醇、胺、环氧化物等非天然手性源。

3)选择吸附分离法

选择吸附拆分法就是利用某种旋光性物质作为吸附剂,使之选择性的吸附外消旋体中的一个异物体,从而达到拆分的目的。

4)结晶法拆分

若外消旋体所形成的晶体是外消旋混合物,则可直接在其过饱和溶液中加入某一对映体晶种进行诱晶得到该对映体。依加入晶种方式的不同,可分为同时结晶和有择结晶两类。同时结晶是在过饱和溶液两个区域分别加入相反手性的晶种,同时得到两种对映体结晶。这种直接结晶法拆分较方便、经济,但其应用范围有限,因为整个外消旋体中以混合物存在的仅占10%

5)化学法拆分

其基本原理如下:将外消旋体转化为非对映体,由于非对映体的物理性质不相同。因此可以将它们分开,再把分离得到的两种衍生物分别变为原来的旋光化合物,即可达到拆分的目的。这种方法需要手性试剂,理论产率为50%由于工艺复杂, 要求条件高, 目前只有个别产品可用该法生产[3]

6)动力学拆分

在手性试剂或催化剂作用下,利用两个对映体反应速度不同而使其分离。通过调节转化率可控制底物(反应速度慢的对映体的对映体过剩值)。理想的拆分技术应使非目标对映体被转化、不反应或外消旋。催化动力学拆分经济上更有利, 在环氧化、氢化反应中已有成功的例子。

7)色谱分离

手性色谱可方便、、迅速地测完样品的光学纯度和构型。手性制备色谱已成为分离、纯化少量旋光物质的方法。其中手性固定相液相色谱最有前途。利用模拟移动床色谱已可进行吨级规模的拆分。手性软件( chirbase) 能更加方便地优化操作条件,提高拆分效率。其特点是快速,产物纯度高,简便,但处理量小,因需要手性分离介质或手性试剂, 成本高。

2.生物法

生物催化是指以酶或整体细胞为生物催化剂所进行的化学反应。自20世纪80年代以来, 许多来自于微生物的新酶的性质得到表征,而且酶的分离、稳定化及应用的技术方法不断增加。更为重要的是,生物催化已经越来越多地扩展到有机溶剂系统,这使得许多我们感兴趣的有机化合物从不溶变为可溶,或者使得一些合成反应从不可能变为可能[4]

1)酶法获得手性化合物

酶作为生物催化剂,与化学催化剂相比具有更多的优点。它催化条件温和,一般在接近中性的水溶液中和室温条件下催化反应;具有极高的催化效率和反应速度,通常可比化学催化的反应高1010;更重要的是,酶催化具有高度的底物、区域、位点和立体化学性,因此副反应少,产率很高。随着酶工程技术的发展,酶催化的优点正进一步扩大,缺点正得到改善和克服,比如酶和细胞的固定化技术。现在获得手性化合物的方法主要有酶法拆分和酶法不对称合成两种。

2)微生物法获得手性化合物

近年来,直接以微生物细胞为催化剂获得手性化合物的研究取得了很大进展。与酶法相比,微生物法有以下优点:①有利于提高酶的稳定性, 延长催化剂的使用寿命;②可以降低生产成本;③菌体细胞的使用可以避免酶的分离、提取和纯化等繁琐程序, 从而简化工艺;④对于较复杂的反应, 微生物可利用其体内 精巧的酶系进行催化, 避免副产物的形成。

 

 

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